日本專家談“數(shù)理糖尿病”之①：什么叫“數(shù)理糖尿病”？
明舞中央病院院長
特定醫(yī)療法人明仁會 數(shù)理糖尿病學(xué)研究室室長 田原保宏
糖尿病內(nèi)科主任醫(yī)師
東京大學(xué)工學(xué)博士、大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、日本內(nèi)科學(xué)會認(rèn)定醫(yī)、日本糖尿病學(xué)會専門醫(yī)
歡迎來到"數(shù)理糖尿病"的世界!
這里是使用數(shù)學(xué)方法研究糖尿病的實(shí)驗室
我們正在做有關(guān)糖尿病的最精確的數(shù)學(xué)研究
在醫(yī)學(xué)研究中，通常專注于使用統(tǒng)計方法分析診斷和治療的有效性。但我們不進(jìn)行統(tǒng)計分析，我們是從數(shù)學(xué)上對生理狀況進(jìn)行分析。我一直在做研究，獲得了各種有趣的結(jié)果，并且已經(jīng)在學(xué)術(shù)會議上提出了對臨床有用的結(jié)果。但是，從研究者的角度來看，我認(rèn)為數(shù)學(xué)研究方法本身比研究中獲得的單個結(jié)果更有趣和新穎。由于我們進(jìn)行的研究方法是基于數(shù)學(xué)分析的，因此對于沒有接受過理工科專業(yè)教育的人來說，都很難正確理解。另一方面，關(guān)于醫(yī)學(xué)意義，如果不是糖尿病專家，也可能難以理解這些觀點(diǎn)。我們的研究越新穎，在臨床學(xué)會中發(fā)表的內(nèi)容就越難以讓很多人理解。但是，為了讓更多的人知道還存在一種與普通醫(yī)學(xué)研究完全不同，更加有趣的研究，我們啟動了“數(shù)理糖尿病”研究室。希望會有人感興趣。
什么是“數(shù)理糖尿病”?
“數(shù)理糖尿病”是我創(chuàng)建的一種使用數(shù)學(xué)方法研究糖尿病的領(lǐng)域。從1990年開始對HbA1c進(jìn)行臨床研究。當(dāng)時，HbA1c的臨床實(shí)用性已經(jīng)基本確立，但其生理學(xué)作用尚不十分明確。我們通過對HbA1c的產(chǎn)生和代謝機(jī)制進(jìn)行建模和數(shù)學(xué)分析，闡明了HbA1c與過去血糖之間的關(guān)系。以此成功為契機(jī)，我又用數(shù)學(xué)方法繼續(xù)研究了與HbA1c相關(guān)的各種問題，并逐漸形成了“數(shù)理糖尿病”。
【HbA1c】：指的是糖化血紅蛋白。
糖化血紅蛋白(GHb)：是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結(jié)合的產(chǎn)物。是衡量血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，也是診斷和管理糖尿病的重要手段。在糖尿病治療中，糖化血紅蛋白水平對評價血糖總體控制、發(fā)現(xiàn)治療中存在的問題以及指導(dǎo)治療方案均有重要的臨床意義。由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成,其中HbA1c約占70%,且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,因此被用作糖尿病控制的監(jiān)測指標(biāo)。
這些研究成果對于臨床的有效性已經(jīng)在《日本糖尿病學(xué)會》上進(jìn)行了發(fā)表。其中最大的成果是，用一種稱為“數(shù)學(xué)糖尿病”的新思維方式研究了與糖尿病有關(guān)的各種問題。然而，許多研究內(nèi)容需要高等數(shù)學(xué)知識，這在臨床學(xué)術(shù)中很難被理解。
從2020年1月起，我們開始在“日經(jīng)醫(yī)學(xué)在線”(Internet雜志)上發(fā)表一系列有關(guān)“數(shù)理糖尿病”的文章。我想通過最基本的知識來告訴大家有關(guān)內(nèi)容并理解它們，而非使用復(fù)雜的數(shù)學(xué)公式。另外，我不僅要傳達(dá)這項研究中獲得的臨床有用的結(jié)果，而且還要傳達(dá)這項研究本身的樂趣。
從一名理工科研究人員到醫(yī)生的轉(zhuǎn)變
首先，我先講述一下創(chuàng)建“數(shù)理糖尿病”的經(jīng)過。我于1967年畢業(yè)于東京大學(xué)工程學(xué)系應(yīng)用物理學(xué)。這是一個旨在培養(yǎng)研究人員的系，1964年才開設(shè)。沒有特殊的專業(yè)，只是學(xué)習(xí)物理，數(shù)學(xué)等今后研究所需的學(xué)科。
畢業(yè)后，我進(jìn)入研究生學(xué)院，專攻實(shí)驗物理學(xué)。從復(fù)制以往的實(shí)驗中開始進(jìn)行研究。但是，在匯集大量數(shù)據(jù)后，出現(xiàn)了一個用傳統(tǒng)理論無法解釋的未知的現(xiàn)象，而我們需要把它搞清楚。結(jié)果，我們成功的構(gòu)建了一個新模型，并進(jìn)行了數(shù)學(xué)分析，并寫出了論文。就是在這個時候，我第一次學(xué)習(xí)了建模和數(shù)學(xué)分析。
研究生畢業(yè)后，我在富士通的中央研究所就職。那個時候，中央研究所蓬勃發(fā)展，各家公司競相設(shè)立中央研究所并招募研究人員。而富士通公司找到了我。建模和數(shù)學(xué)分析對我在富士通的那段研究非常有幫助。
在富士通的研究持續(xù)了5年，家人勸我嘗試去大阪大學(xué)進(jìn)修醫(yī)師。雖然醫(yī)學(xué)對我來說是個陌生的世界，但它引起了我的興趣，我便開始了大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院的三年學(xué)習(xí)生活。這是我第二次開始學(xué)習(xí)生活，但是這次不同，學(xué)習(xí)內(nèi)容非常有趣，讓我體會到了醫(yī)學(xué)的魅力。
醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后，我加入了糖尿病研究室進(jìn)修了一年。在這里我接受了糖尿病專業(yè)醫(yī)生的培訓(xùn)，
進(jìn)行了胰高血糖素的研究，并取得了醫(yī)學(xué)博士的學(xué)位。之后轉(zhuǎn)到了現(xiàn)在的明舞中央病院，做了一名糖尿病內(nèi)科的醫(yī)生，開始研究HbA1c和糖化白蛋白之間的關(guān)系。當(dāng)初在工程學(xué)院學(xué)習(xí)的理科知識對現(xiàn)在的臨床和研究都有很大的幫助。雖然一邊做醫(yī)生一邊做研究很辛苦，但是臨床的疲勞可以被研究治愈。研究對我來說，不可或缺。
【胰高血糖素】(glucagon)：亦稱胰增血糖素或抗胰島素或胰島素B。它是伴隨胰島素由脊椎動物胰臟的胰島α細(xì)胞分泌的一種激素。與胰島素相對抗，起著增加血糖的作用。
【糖化白蛋白】(Glycated Albumin，GA)： 可以反映糖化血清蛋白的總體水平。反映過去2-3周平均血糖水平的一項指標(biāo)。比血糖檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”糖化血紅蛋白的反映周期要短一些。因此，GA在治療效果的確認(rèn)以及臨床用藥量的調(diào)整方面比A1c具有優(yōu)勢。
HbA1c的“數(shù)理糖尿病”研究
1990年前后，我開始研究HbA1c和糖化白蛋白。這兩項都是必不可少的糖尿病臨床檢查。但是目前仍存在許多未解決的問題。首先，最基本的問題就是：“HbA1c反映的是什么時期的血糖水平?”
當(dāng)時絕大多數(shù)文獻(xiàn)都指出：“HbA1c反映一個月前的血糖”。理由是觀察到“通過檢測HbA1c與之前血糖之間的關(guān)聯(lián)性時，發(fā)現(xiàn)它與一個月前的血糖相關(guān)性最佳”。但是，一個月前的血糖意味著什么?是一個月前某一天的血糖?還是一個月前幾天里的血糖?對于這樣的問題，如果沒有適當(dāng)?shù)拇鸢福蜁f“ HbA1c代表一個月前的血糖。”
紅細(xì)胞中血紅蛋白在生成時并沒有被糖化。當(dāng)它流經(jīng)血液時，與血液中的葡萄糖結(jié)合后，生成了糖化血紅蛋白。每天產(chǎn)生的糖化血紅蛋白逐漸積聚在紅細(xì)胞中，當(dāng)紅細(xì)胞的壽命在120天后到期時，它會與紅細(xì)胞一起被血液清除。這就是糖化血紅蛋白生成和代謝的過程。因此，HbA1c應(yīng)該反映的是過去120天內(nèi)的平均血糖水平。
從這個角度出發(fā)，我們對HbA1c的描述持懷疑態(tài)度，開始全面研究HbA1c和血糖的關(guān)系。隨著研究的深入，我們建立了血液中糖化血紅蛋白的生成代謝的數(shù)學(xué)模型，并通過分析，我們已經(jīng)可以清楚地解釋HbA1c和過去血糖的關(guān)系，以及HbA1c的變化等。這就是“數(shù)理糖尿病”的開始。
那么，問題來了!到底什么是“數(shù)理糖尿病”?
如上所述，“數(shù)理糖尿病”，是使用數(shù)學(xué)方法研究糖尿病的領(lǐng)域。為了區(qū)分于臨床研究，我們比較一下臨床醫(yī)學(xué)的普通研究方法：
常規(guī)的臨床研究按照以下步驟進(jìn)行。
1、收集盡可能多的患者數(shù)據(jù)。
2、對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，并找到他們之間的顯著關(guān)系。
3、如果發(fā)現(xiàn)了顯著關(guān)聯(lián)，則研究其生理學(xué)意義。
到這里，常規(guī)的臨床研究已經(jīng)結(jié)束。而在“數(shù)理糖尿病”中，新的研究恰恰從這里開始。
“數(shù)理糖尿病學(xué)”進(jìn)行以下步驟。
1、建立一個假定的生理模型。
2、用數(shù)學(xué)方法描述模型(靜態(tài)模型類似線性方程;動態(tài)模型是微分方程式)
3、根據(jù)臨床情況求解共識，并將其與臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
4、如果結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)匹配，則說明研究成功。如果不匹配，則校正模型，通過重復(fù)同樣的檢查來進(jìn)行研究。
“數(shù)理糖尿病”的最大特點(diǎn)是定量檢查。這是理工科中標(biāo)準(zhǔn)的研究方法，對我來說這很普通，但是對于沒有接受過數(shù)學(xué)分析培訓(xùn)的醫(yī)學(xué)院來說，可能并不熟悉。
結(jié)論
以上是對“數(shù)理糖尿病”是怎么開始的進(jìn)行了介。之后，我會按順序講述它的進(jìn)展以及研究成果。
疾病建模和數(shù)學(xué)分析的方法可以廣泛用于糖尿病的診斷和治療。將來，我們希望在更廣泛的糖尿病領(lǐng)域中開展“數(shù)理糖尿病”。此外，我認(rèn)為該方法還可以用于醫(yī)學(xué)界的很多領(lǐng)域。希望大家可以了解這種方法的概念并將其用于未來的研究。