非自愿主觀體重丟失
在惡液質(zhì)狀態(tài)下，體重減輕普遍存在，也是最先被患者及其家庭成員發(fā)現(xiàn)的癥狀。惡液質(zhì)時(shí)伴隨的體重減輕是非自愿性的，也就是說，患者主觀上并沒有主動減少體重的動機(jī)和意愿，而且即使在患者攝取足夠量能量的前提下體重丟失仍在繼續(xù)。惡液質(zhì)患者消瘦的最大特點(diǎn)是瘦體組織不成比例的過度消耗，這與單純饑餓引起的反應(yīng)正好相反,在饑餓狀態(tài)下，機(jī)體為存活下來而盡可能的消耗脂肪、保存瘦體組織。此時(shí)，由脂肪代謝產(chǎn)生的酮體替代葡萄糖成為各臟器、組織主要的能量供給來源，而僅僅只需消耗極少量的肌肉組織。神經(jīng)性厭食癥患者體重丟失的3/4也是由脂肪丟失所致,僅小部分是肌肉丟失所致，而惡液質(zhì)患者的體重丟 失則是以骨骼肌量減少為主，伴或不伴有脂肪量減少，所以當(dāng)體重丟失相同時(shí),癌性惡液質(zhì)患者肌肉丟失量明顯大于神經(jīng)性厭食癥患者或單純饑餓者。體重丟失是一個(gè)與惡液質(zhì)患者臨床結(jié)局密切相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素,體重丟失的幅度越大，則患者的生存時(shí)間越短。如Sullivan DH等的研究顯示，老年患者1個(gè)月內(nèi)體重丟失超過5%,其死亡風(fēng)險(xiǎn)可增大10倍。而在AIDS患者中，體重丟失3%即可導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率顯著上升。由于到目前為止，檢測機(jī)體組成成分的方法還是比較復(fù)雜，很難作為常規(guī)篩查手段進(jìn)行普及,所以體重丟失仍然作為診斷惡液質(zhì)的一個(gè)主要依據(jù)。
(一)骨骼肌消耗性萎縮
瘦體組織，尤其是骨骼肌的消耗是惡液質(zhì)最重要的特征和病理生理改變，也是導(dǎo)致患者出現(xiàn)乏力、虛弱的重要原因，如惡液質(zhì)患者股四頭肌肌力較健康志愿者下降達(dá)30%~40%以上。當(dāng)然，也并非所有患者肌肉量的下降都顯而易見，在有些患者中，肌肉消耗、體積減少是非常隱匿的，甚至在本來體重超重的患者，在沒有明顯體重改變時(shí)就可出現(xiàn)顯著的肌肉消耗性萎縮。而肌肉體積減少導(dǎo)致的肌力下降是腫瘤惡液質(zhì)患者一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。
惡液質(zhì)時(shí)的肌肉消耗以骨骼肌更為明顯，骨骼肌是此類患者內(nèi)源性氮丟失的主要場所，由于骨骼肌約占正常成人體重的40%,是瘦體組織的主要成分，因此，骨骼肌蛋白消耗增加是導(dǎo)致惡性腫瘤患者惡液質(zhì)的主要原因。而這種消耗性疾病的另一個(gè)特點(diǎn)是蛋白的損耗比肌肉的消耗更為嚴(yán)重，如骨骼肌在重量損失30%時(shí)蛋白質(zhì)的量下降可達(dá)75%,而非肌肉蛋白如內(nèi)臟蛋白的量相對較少動用而得以較好保存，所以可造成肌力顯著下降。肌肉消耗的主要原因是多條細(xì)胞因子依賴的通路被激活導(dǎo)致的分解代謝亢進(jìn)以及蛋白合成減少，主要特點(diǎn)是體積的減少伴隨著肌肉之間和肌肉內(nèi)的脂肪含量增多，而這種脂肪浸潤也是這一消耗性疾病的特征性臨床表現(xiàn)。蛋白合成的減少和降解的增加是導(dǎo)致肌肉萎縮的主要原因。另一方面，惡液質(zhì)時(shí)由于存在全身炎癥反應(yīng),肝臟分泌蛋白如急性期反應(yīng)蛋白合成增加，使得機(jī)體總蛋白轉(zhuǎn)化率和凈蛋白分解率增加。機(jī)體為保證內(nèi)臟蛋白的輸出而優(yōu)先動員外周的骨骼肌,最終導(dǎo)致骨骼肌大量消耗。在小鼠肌細(xì)胞的體外研究中對兩個(gè)分解代謝因子蛋白分解誘導(dǎo)因子(proteolyiss-inducing factor,PIF)和血管緊張素II(angiotensin U,Ang U )分析發(fā)現(xiàn)，蛋白的合成和分解過程均通過RNA依賴的蛋白激酶(RNA-dependent Protein Kinase,PKR)的激活進(jìn)行調(diào)控。PKR可誘導(dǎo)真核細(xì)胞翻譯起動因子2 (eukaryotic translation initiation factor 2,eIF2) a-亞單位的磷酸化，抑制eIF2復(fù)合體啟動的蛋白質(zhì)合成。此外,PKR還可通過激活轉(zhuǎn)錄因子一核因子-kB(nuclear factor-KB,NF-KB),導(dǎo)致泛素化蛋白酶體的表達(dá)增加和蛋白水解通路的激活，被認(rèn)為是腫瘤惡液質(zhì)蛋白質(zhì)降解的主要機(jī)制。有研究顯示，在體重丟失的胃癌患者中，骨骼肌中磷酸化PKR和eIF2a的水平明顯升高，這表明是類似的機(jī)制導(dǎo)致肌肉萎縮。此外，小分子的PKR抑制劑已被證明小鼠惡液質(zhì)模型中可減輕肌肉萎縮程度，這為防止癌性惡液質(zhì)患者肌肉萎縮提供了一種新的治療靶點(diǎn)。
此外,在高分解代謝狀態(tài)下，兩個(gè)肌肉特異性泛素連接酶,肌肉環(huán)指蛋白-1 (muscle-specific ring fingerprotein-1,MuRF-1)和肌肉萎縮關(guān)聯(lián)F框蛋白(atrogin-1/muscle-specific atrophy F-box, MAFbx)均上調(diào)，而敲除這兩個(gè)基因后可導(dǎo)致小鼠因去神經(jīng)支配的肌萎縮進(jìn)程變慢。在肌肉萎縮過程中，MuRF-1調(diào)節(jié)肌球蛋白重鏈，而atroginl/MAFbx針對真核翻譯起始因子3的第5亞基(eIF3-F),導(dǎo)致其被泛素化和蛋白酶體降解。eIF3-F通過促進(jìn)甲酰蛋氨酰-tRNA結(jié)合到40S核糖體，誘導(dǎo)肌肉結(jié)少些。在野生型小鼠中的肌肉蛋白質(zhì)的合成下降，但在MuRF-1基因敲除小鼠中蛋白合成是升高的。MuRF-1泛素化肌肉蛋白質(zhì)，包括肌肉型肌酸激酶、糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1、3-羥基異丁酸酯脫氫酶、肌鈣蛋白1和其他肌原纖維蛋白，并在同一時(shí)間抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成。
MuRF-1,而不是atrogin-1/MAFbx，如同蛋白酶體的亞基，受NF-kB的調(diào)控，而atroginl的表達(dá)受轉(zhuǎn)錄因子家族的叉頭框蛋白O(FOXO)調(diào)控。然而，在失用性肌萎縮時(shí),MuRF-1轉(zhuǎn)錄不需要NF-kB,而是同atrogin-1/MAFbx的轉(zhuǎn)錄一樣均需要FOXO3A。也有一個(gè)研究顯示在失用性肌萎縮時(shí),NF-kB的活性是上調(diào)的，提示其可能調(diào)節(jié)了其他萎縮相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。使用siRNA阻斷惡液質(zhì)小鼠的FOXO1表達(dá)，可增加骨骼肌肉群，同時(shí)一種肌肉生成分化調(diào)節(jié)因子——MyoD的水平也升高，而骨骼肌質(zhì)量的負(fù)調(diào)控因子——肌肉生長抑制素(growth and differentiation factor 8, GDF-8)則受到抑制。活化的FOXO3,通過與激活溶酶體和肌肉蛋白酶體通路協(xié)同作用,誘導(dǎo)肌肉蛋白降解。在能夠增加活性 氧(ROS)的藥物存在的情況下,atrogin-l/MAFbx在骨骼肌中的表達(dá)增加。因?yàn)檠趸秃吞墙徒庑图∪馑a(chǎn)生的一氧化氮和活性氧的量不同，這就可以解釋惡液質(zhì)時(shí)不同的肌肉類型萎縮的程度不同，氧化型肌肉相對不容易萎縮。因此，對小鼠使用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)后發(fā)現(xiàn)，在糖酵解型的白色股外側(cè)肌中，ROS的水平以及MuRF-1和atrogin-1/MAFbx表達(dá)量明顯高于氧化型的比目魚肌。一氧化氮的作用正好與此相反,氧化型肌肉而不是糖酵解型肌肉，可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶和抗氧化基因表達(dá)的提高,提示一氧化氮可以阻止肌肉萎縮。Necdin在胎兒及產(chǎn)后肌肉合成過程中具有重要作用，并已被證明在惡液質(zhì)小鼠肌肉中選擇性地表達(dá)并與阻止腫瘤性消耗具有因果關(guān)系。這是通過干擾TNF-a信號通路,包括調(diào)節(jié)其受體(TNFRI)、p53以及caspase-3和c.aspase-9的活性實(shí)現(xiàn)的。
雖然如上所述，確實(shí)存在共同的信號通路影響著惡液質(zhì)患者的肌肉消耗，但每一種基礎(chǔ)疾病均有其特定的具體致病機(jī)制，所以不同疾患導(dǎo)致的肌肉消耗程度、進(jìn)展速度等也是各不相同的。更詳細(xì)的病理生理機(jī)制仍需要更為深入的研究。
(二)脂肪組織丟失
惡液質(zhì)患者，因?yàn)榉纸獯x旺盛、能量消耗增加，且多伴隨能量攝入或補(bǔ)充的不足，所以常常出現(xiàn)脂肪消耗的增多，使患者出現(xiàn)明顯的消瘦。這類患構(gòu)蛋白的表達(dá)和肌肉組織的增生。在缺乏氨基酸供給導(dǎo)致的蛋白降解的生理模型中,MuRF-1基因敲除小鼠比野生型小鼠的骨骼肌和心肌消耗的更為者的脂肪代謝改變主要表現(xiàn)為內(nèi)源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強(qiáng),血漿游離脂肪酸的濃度升高，甘油三酯轉(zhuǎn)化率增加，外源性甘油三酯水解減弱，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，靜脈甘油水平升高同時(shí)血漿甘油清除率下降。脂肪分解和脂肪酸氧化增加導(dǎo)致機(jī)體體脂儲備下降，體重丟失。有研究者對那些較患病前體重減輕約30%的肺癌患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，其中脂肪量丟失了85%。這種脂肪量的損失是由于脂肪細(xì)胞脂肪分解增加所致。在這項(xiàng)研究中，伴隨身體脂肪量的減少,脂肪分解活性增加了兩倍。這種脂肪組織的丟失除了部分是由于進(jìn)食量減少引起的以外，主要是由腫瘤或其他基礎(chǔ)疾病因素和全身炎癥因子通過抑制脂肪生成和促進(jìn)脂肪分解造成的。其中最主要的還是脂解作用。有臨床研究表明，脂肪動員作用導(dǎo)致的脂肪萎縮占脂肪細(xì)胞體積的95%O另外，胰島素本身具有抗脂解作用，而惡液質(zhì)患者常常存在胰島素抵抗現(xiàn)象。這一抗脂解作用被去除，脂肪水解加速，進(jìn)一步導(dǎo)致了脂肪量和體積的減少。將惡液質(zhì)患者與兩個(gè)對照組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)(其中一個(gè)對照組由體重穩(wěn)定的腫瘤患者構(gòu)成,另一個(gè)對照組由營養(yǎng)不良的非腫瘤患者組成)，惡液質(zhì)患者的脂肪細(xì)胞對兒茶酚胺和鈉利尿多肽的脂肪水解反應(yīng)的敏感性要高出兩到三倍，而通過抑制脂肪分解的限速酶激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)可以逆轉(zhuǎn)這一狀態(tài)。而由于其他原因?qū)е碌捏w重丟失的那部分患者，脂肪細(xì)胞分解的速度沒有變化，惡液質(zhì)患者的脂肪細(xì)胞中HSL的mRNA和蛋白表達(dá)量分別增加了50%和100%,這表明選擇性抑制這種酶可以防止這些患者脂肪的過度丟失。
癌性惡液質(zhì)患者循環(huán)中白細(xì)胞介素-6(IL-6)含量的增加提示存在全身炎癥反應(yīng)。然而,血清的IL-6升高并非產(chǎn)自白色脂肪,在對照組患者的胰島素誘導(dǎo)脂肪生成時(shí)也可出現(xiàn)。脂肪細(xì)胞數(shù)量沒有變化提示沒有明顯的細(xì)胞凋亡。因此，脂肪細(xì)胞的分解增加，而不是合成減少，被認(rèn)為是惡液質(zhì)狀態(tài)下脂肪損失的主要機(jī)制。大鼠的耐力訓(xùn)練發(fā)現(xiàn) 增加白色脂肪中IL-10的水平，能抑制數(shù)種炎性細(xì)胞因子前體的產(chǎn)生,可提高IL-10/腫瘤壞死因子a的比率，表明有潛在削弱炎癥的作用，可能具有治療價(jià)值。然而，研究中是否為荷瘤大鼠，及體力活動是否對脂肪量有影響,研究者均未作說明。
在癌性惡液質(zhì)患者中，脂肪細(xì)胞特異性基因——細(xì)胞死亡誘導(dǎo)DNA片段因子a樣效應(yīng)子A (cell death-inducing DNA fragmentation factor a-like effector A,CIDEA)的表達(dá)是增強(qiáng)的,且與血液中脂肪酸水平升高和體重丟失有關(guān)。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),C1DEA的過度表達(dá)可使脂肪酸的氧化增加2~4倍、葡萄糖氧化減少40%、丙酮酸脫氫酶激酶1和4增加，以及提高丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的磷酸化(失 活狀態(tài))。這使得脂肪酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A的代謝超過葡萄糖，也可以解釋為什么正常個(gè)體通過血糖控制，即可抑制脂肪動員，但在惡性疾病患者這一抑制機(jī)制受到削弱，脂肪酸的氧化持續(xù)進(jìn)行，導(dǎo)致脂肪的持續(xù)、過度消耗，體重丟失。
(三)代謝亢進(jìn)
惡液質(zhì)狀態(tài)下，分解代謝旺盛、耗能增加也是導(dǎo)致患者體重減輕的一個(gè)重要因素。總能量消耗(total energy expenditure,TEE)分為靜息能量消耗(resting energy expenditure,REE)s飲食誘導(dǎo)的能量消耗(diet-induced energy expenditure DEE)和體力活動引起的能量消耗(activity energy expenditure AEE)0REE在不同類型腫瘤患者中各不相同，以肺癌和胰腺癌相對較高。研究發(fā)現(xiàn)，大約50%的患者處于高代謝狀態(tài)(REE＞預(yù)測值的110%),體重穩(wěn)定患者REE較低，但為維持能量平衡，這些患者體力活動也相對較少。在一些動物模型中也觀察到了高代謝狀態(tài)，但在不同的動物模型中能量消耗差異較大。導(dǎo)致REE升高的機(jī)制較為復(fù)雜，急性期反應(yīng)蛋白的升高和產(chǎn)熱增加是其中兩個(gè)最主要的原因。前者主要在肝臟合成，包括CRP、纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白、a-巨球蛋白等;后者主要由棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)和肌肉組織產(chǎn)生。
導(dǎo)致腫瘤惡液質(zhì)患者代謝亢進(jìn)的潛在機(jī)制是十分復(fù)雜的，通常認(rèn)為代謝亢進(jìn)與腎上腺素能水平的提高和全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，而包括黑素皮質(zhì)激素4型受體在內(nèi)的一些信號通路可能參與調(diào)節(jié)了這一過程。
腫瘤具有較高的葡萄糖攝取能力(正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)正是以腫瘤對脫氧核糖攝取能力強(qiáng)為基礎(chǔ)來監(jiān)測腫瘤的實(shí)際狀況的)和較高的糖酵解率及乳酸鹽產(chǎn)生率。即使在有氧的條件下，糖酵解依然是腫瘤獲取能量的主要方式(即Warburg效應(yīng))。可能是線粒體功能的異常、基因去甲基化引起的2型己糖激酶過表達(dá)、多種致癌基因的過表達(dá)(如c-Myc、Ras、Akt等)、抑癌基因的丟失等增加了腫瘤對葡萄糖的依賴，也可能是腫瘤的低氧環(huán)境和低氧誘導(dǎo)因子1對糖代謝的影響，造成了腫瘤對葡萄糖的攝取及酵解增加。腫瘤組織產(chǎn)生的過量乳酸鹽可通過消耗一些ATP被肝臟重新轉(zhuǎn)變成葡萄糖(即乳酸的Cori循環(huán))。 在體重減輕的腫瘤患者中，乳酸循環(huán)的活動是增 加的，然而，正如REE在腫瘤患者中具有明顯的異質(zhì)性一樣,過量的乳酸鹽產(chǎn)物和腫瘤負(fù)荷之間相關(guān)性也是因人而異的。但在體重減輕的腫瘤患 者體內(nèi)總的葡萄糖流失(糖異生和糖原分解)是增加的。
無效的底物循環(huán)也可導(dǎo)致REE的增加。一個(gè)典型的例子就是Cori循環(huán)中葡萄糖-丙酮酸-乳酸相互轉(zhuǎn)化。由腫瘤產(chǎn)生的乳酸進(jìn)入肝臟后轉(zhuǎn)變成丙酮酸,然后再轉(zhuǎn)化成葡萄糖，這一過程伴隨著較多的能量消耗。然后葡萄糖再進(jìn)入血液循環(huán)，被腫瘤攝取,在那里它再次被轉(zhuǎn)化為乳酸，開始新一輪循環(huán)，且長期存在。此循環(huán)中的葡萄糖可以再次被腫瘤利用,促進(jìn)其生長,產(chǎn)生更多的乳酸,提供更多的原料而進(jìn)一步驅(qū)動這一循環(huán)。惡液質(zhì)患者中通過Cori循環(huán)轉(zhuǎn)化的葡萄糖占總量的50%,而在體重穩(wěn)定的腫瘤患者，這一比例僅是20%。
與代謝亢進(jìn)相關(guān)的另一機(jī)制是線粒體解耦聯(lián)蛋白(uncouplingproteins,UCPs)的表達(dá)增加。在人體組織中有3種類型的UCPs,UCPl只在棕色脂肪組織中表達(dá)，而UCP2在大多數(shù)組織中均有表達(dá),UCP3存在于棕色脂肪和肌肉組織中。棕色脂肪組織線粒體中UCP1表達(dá)增加使得質(zhì)子梯度消耗增加，并導(dǎo)致氧耗不再與ATP合成和能量的產(chǎn)生相耦聯(lián)。近年來發(fā)現(xiàn),在成人身體組織中也含有一定量的棕色脂肪。與正常對照組和無體重減輕的腫瘤患者相比,體重減輕的上消化道腫瘤患者肌肉UCP3(而不是UCP2)mRNA水平升高。而UCP水平的增高與循環(huán)中游離脂肪酸含量的增加密切相關(guān)，可能是一些細(xì)胞因子或腫瘤產(chǎn)生的脂肪動員因子(lipid mobilizing factor,LMF)誘導(dǎo)了棕色脂肪組織和肌肉組織中UCP表達(dá)上調(diào)。在惡液質(zhì)狀態(tài)下，骨骼肌中UCP2和UCP3的上調(diào)也伴隨著能量消耗增加和代謝亢進(jìn),也說明UCPs參與了能量代謝過程。
惡液質(zhì)時(shí)機(jī)體氧化來自肌肉蛋白的支鏈氨基酸進(jìn)行的糖異生作用增強(qiáng)，這使得能量消耗增加，而高的REE和代謝亢進(jìn)是這類疾病主要的病理生理機(jī)制這一傳統(tǒng)觀點(diǎn)近年來也一直受到爭議,不同研究顯示的REE差異較大,范圍從60%~150%不等。此外，即使REE增加，由于活動減少也可導(dǎo)致總能耗的降低。在惡液質(zhì)老鼠的模型上發(fā)現(xiàn)，在惡液質(zhì)前期及惡液質(zhì)期的初始階段，機(jī)體處于進(jìn)行性增加的高代謝狀態(tài),然后逐漸過渡到一個(gè)高水平的穩(wěn)定階段，最后到臨終前的一個(gè)代謝相對較低的階段。由于腫瘤特異性因素導(dǎo)致了這些代謝病理方面的差異，這一觀點(diǎn)也在一個(gè)臨床前期試驗(yàn)中得 到了支持。
身體組成成分的改變也是導(dǎo)致腫瘤惡液質(zhì)患者代謝亢進(jìn)的原因之一。雖然腫瘤惡液質(zhì)患者骨骼肌質(zhì)量有顯著減少，但仍有相當(dāng)數(shù)量的內(nèi)臟蛋白保留（如心臟和腎體積僅有少量減少，肝臟和脾體積無變化）。而惡液質(zhì)時(shí)一些高代謝組織如肝臟的重量和比例增加，也可顯著增加能量消耗。研究顯示，如果肝臟質(zhì)量增加500g,那么REE將增加lOOkcal/do最近一項(xiàng)研究證實(shí)，采用CT連續(xù)掃描結(jié)直腸癌患者的肝臟和脾臟，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者體積的增加和REE的增加呈線性正相關(guān)。據(jù)估計(jì)，僅僅因?yàn)楦纹Ⅲw積的增大,3個(gè)月內(nèi)就可引起患者脂肪量減少2kg。這種隨著腫瘤進(jìn)展所產(chǎn)生的肝臟體積的增加可能是由于肝內(nèi)存在的轉(zhuǎn)移性病灶數(shù)量增多和體積增大，以及由此導(dǎo)致的肝細(xì)胞應(yīng)對腫瘤產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)致細(xì)胞體積增大和急性期蛋白增多所致。