惡液質(zhì)與Warburg效應(yīng)

惡液質(zhì)患者的糖代謝異常主要表現(xiàn)為葡萄糖的氧化和利用降低，葡萄糖轉(zhuǎn)化增加，胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足。早在1927年,Warburg等發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的糖代謝存在異常:即腫瘤細胞在線粒體氧化磷酸化途徑供給ATP不足時，將轉(zhuǎn)而更多依賴糖酵解供能來滿足其快速生長的需要。甚至在有氧環(huán)境下,腫瘤細胞優(yōu)先進行糖酵解,并產(chǎn)生大量的乳酸，即所謂的“有氧糖酵解”，亦稱之為“Warburg效應(yīng)”。這是因為腫瘤細胞生長迅速，常需大量葡萄糖分解以提供能量。另一方面，腫瘤細胞繁殖需要大量的ATP以供應(yīng)其合成RNA和DNA。大多數(shù)正常組織在有氧時通過糖的有氧分解獲取能量,只有在缺氧時才進行無氧糖酵解。腫瘤組織則不同，大多數(shù)腫瘤常存在缺氧的微環(huán)境，而有些腫瘤甚至在氧氣充足的情況下亦以無氧糖酵解為主獲取能量,腫瘤細胞中約50%的ATP來源于糖酵解途徑。當時,Warburg等將腫瘤細胞糖酵解活躍的原因歸結(jié)于腫瘤線粒體呼吸功能的損傷,并認為糖酵解代謝增強是致癌因素，即將腫瘤的發(fā)生歸因于“生化代謝疾病”。后來隨著分子生物學技術(shù)的興起，以及“腫瘤是基因疾病”的觀念在學術(shù)界得到普遍認可，腫瘤糖酵解的研究進入低谷。1988年，由于正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography,PET)技術(shù)在臨床腫瘤診斷上的成功應(yīng)用，腫瘤細胞糖代謝這一特異性表型，再度引起人們的高度關(guān)注。目前,Warburg效應(yīng)作為腫瘤的能量代謝標志，已在多種類型的細胞中得到證實。腫瘤細胞的糖酵解能力是正常細胞的20~30倍，糖酵解的增強與腫瘤的生長速度成正比。同時,Warburg效應(yīng)的活躍程度隨細胞類型不同而異，還與腫瘤的侵襲生長密切相關(guān)。此外，腫瘤細胞糖異生和磷酸戊糖通路代謝也增強。

Warburg效應(yīng)有利于腫瘤的生長，盡管糖酵解較線粒體氧化磷酸化產(chǎn)能效率低，但惡性腫瘤細胞可從活躍的糖酵解代謝中受益，主要表現(xiàn)在:①糖酵解產(chǎn)生ATP的效率盡管比氧化磷酸化低，但其速度快，更有利于腫瘤細胞的快速增殖，而對于正常細胞來說，缺氧卻是致命的。所以盡管腫瘤組織缺氧導致線粒體氧化磷酸化受到抑制，但糖酵解卻可代替補充ATP的供給;②腫瘤細胞可通過糖酵解獲取中間代謝產(chǎn)物用于代謝的需要;③糖酵解通過影響線粒體外膜通透性使腫瘤細胞獲得拮抗細胞凋亡的能力，從而導致惡性腫瘤對放化療等促凋亡作用耐受;④糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，導致微環(huán)境酸化,有助于腫瘤侵襲和免疫逃逸;⑤糖酵解還直接促進缺氧誘導因子-1 (hypoxia inducible factor-1,HIF-1)表達,通過其下游的信號轉(zhuǎn)導途徑促進腫瘤細胞增殖、啟動腫瘤血管新生、躲避細胞凋亡等，同時HIF-1反過來可直接促進腫瘤細胞糖酵解。腫瘤細胞無限制的增殖是其主要的特征，而細胞增殖需要大量耗氧，腫瘤組織的氧分壓明顯低于周圍組織，這與腫瘤局部擴散、轉(zhuǎn)移和患者病死率相關(guān)。