華人科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，細胞產(chǎn)生的乳酸竟會打壓免疫系統(tǒng)

最近，維克森林大學(xué)的 Hui-Kuan Lin教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊證實，經(jīng)葡萄糖代謝產(chǎn)生的乳酸，能直接靶向抑制1型干擾素的產(chǎn)生，降低機體抵御病毒的能力。看起來人畜無害的乳酸，竟然也能抑制免疫系統(tǒng)!

之前人們已經(jīng)在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者體內(nèi)，觀察到了乳酸水平升高的現(xiàn)象;并且由于1型干擾素在癌癥免疫中發(fā)揮著重要作用，有理由相信乳酸可能也是病毒或腫瘤抑制人體免疫系統(tǒng)的重要工具。因此，這個研究的發(fā)現(xiàn)，可能對癌癥和病毒的治療產(chǎn)生重要影響。

Hui-Kuan Lin教授(圖片：維克森林大學(xué))

大家都知道，提供能量的代謝系統(tǒng)和抵御敵人的免疫系統(tǒng)之間，存在著緊密的聯(lián)系。免疫系統(tǒng)會影響代謝系統(tǒng)。例如，很多人患病后，尤其是患感冒等感染性疾病后，都會感到很虛弱。一個重要的原因在于，我們的身體要調(diào)集大量代謝系統(tǒng)產(chǎn)生的能量，供給免疫系統(tǒng)。

而代謝系統(tǒng)也會反作用于免疫系統(tǒng)。科學(xué)家在腫瘤中就發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中代謝環(huán)境的變化，會壓制免疫系統(tǒng)，促進腫瘤的生長。

代謝與免疫(圖片：frontiersin.org)

很多類型的細胞都能產(chǎn)生1型干擾素。當細胞表面或內(nèi)部的受體(如RLRs等)受到刺激時，便能激活1型干擾素的產(chǎn)生，啟動免疫反應(yīng)。而葡萄糖作為細胞能量的最主要來源，其代謝過程中產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物，也會參與到1型干擾素的免疫反應(yīng)中。

為了探索葡萄糖代謝對1型干擾素反應(yīng)的影響，Lin教授團隊先是誘導(dǎo)293細胞系產(chǎn)生1型干擾素，然后對這些細胞進行了代謝組分析。

他們發(fā)現(xiàn)，在1型干擾素產(chǎn)生的過程中，葡萄糖的代謝被明顯下調(diào)。而這可能也暗示，葡萄糖代謝上調(diào)會抑制干擾素的產(chǎn)生。

那葡萄糖代謝到底會不會影響1型干擾素的產(chǎn)生呢?

他們做了一個有意思的實驗，給一組小鼠禁食，降低其血糖水平;然后給另一組小鼠喂高糖食物，提高其血糖。然后分別給兩組小鼠感染病毒，發(fā)現(xiàn)低血糖組的小鼠，1型干擾素水平更高，病毒數(shù)量更少;而高血糖組的小鼠，1型干擾素水平更低，病毒數(shù)量更多。

并且，他們還發(fā)現(xiàn)，抑制葡萄糖代謝通路，能顯著增強干擾素反應(yīng)。這些都說明，葡萄糖代謝的增強，有可能抑制1型干擾素的產(chǎn)生，抑制免疫反應(yīng)。

不過，葡萄糖代謝分兩種，一種是有氧代謝，也叫氧化磷酸化代謝;另一種是無氧代謝。到底是哪種代謝途徑抑制1型干擾素產(chǎn)生呢?

研究人員在293細胞系中發(fā)現(xiàn)，只有葡萄糖的無氧代謝才會抑制1型干擾素的產(chǎn)生。而且，伴隨著1型干擾素的產(chǎn)生被抑制，無氧代謝的產(chǎn)物——乳酸，水平也會升高。

他們推測，乳酸可能會影響干擾素的產(chǎn)生。于是先在細胞中，將合成乳酸的關(guān)鍵酶——乳酸脫氫酶抑制或突變掉，發(fā)現(xiàn)能提高1型干擾素的產(chǎn)生。在小鼠體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)，抑制或突變?nèi)樗崦摎涿福梢源龠M1型干擾素的產(chǎn)生，清除感染小鼠體內(nèi)的病毒。

隨后，他們在細胞和小鼠體內(nèi)都證實，乳酸可以直接抑制1型干擾素的產(chǎn)生，降低小鼠免疫力，提升感染小鼠體內(nèi)病毒的數(shù)量。

這些實驗都說明，乳酸可能直接抑制1型干擾素的產(chǎn)生!

后面，研究人員更進一步揭示了乳酸抑制1型干擾素產(chǎn)生的作用機制。原來，細胞內(nèi)有一種叫MAVS的抗病毒蛋白，多個MAVS蛋白能組成寡聚體，并定位在線粒體外膜上形成信號小體，可以作為細胞內(nèi)信號傳遞的“驛站”，激活1型干擾素和炎性因子的產(chǎn)生。而乳酸能直接與MAVS結(jié)合結(jié)合，阻止其形成寡聚體，并且阻止其定位到線粒體上，這樣激活1型干擾素表達的信號通路就被阻斷了，而1型干擾素也就無法產(chǎn)生了。

乳酸抑制干擾素產(chǎn)生的機制

之前，科學(xué)家曾在H7N9禽流感病毒和埃博拉病毒感染者體內(nèi)，觀察到乳酸脫氫酶水平或乳酸水平升高的現(xiàn)象，并且這與感染者更差的預(yù)后有關(guān)。因此，這個研究的發(fā)現(xiàn)在人體中可能也成立。而且這還表明，靶向乳酸合成有關(guān)的乳酸脫氫酶，可以是治療病毒感染的潛力理想靶點。

此外，大多數(shù)癌細胞都非常依賴于被稱為“瓦博格效應(yīng)”的有氧糖酵解途徑，這種糖酵解途徑也會產(chǎn)生大量的乳酸，在腫瘤微環(huán)境中積累，營造一種酸性環(huán)境。腫瘤的這種“酸性體質(zhì)”已被發(fā)現(xiàn)會抑制免疫細胞，促進腫瘤生長。

而由于1型干擾素還能促進多種免疫細胞的免疫功能(如下圖所示)，在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。

1型干擾素的作用

這個研究的發(fā)現(xiàn)對于病毒感染和腫瘤的治療，都可能有重要意義。同時，這個研究揭示的免疫系統(tǒng)與能量代謝系統(tǒng)之間的關(guān)系，尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用，可能開辟一條新的研究方向。