胰腺癌藥物治療的進(jìn)展

隨著世界人口老齡化日益嚴(yán)重，胰腺癌患者的數(shù)量不斷增加，目前已經(jīng)超過肝癌，成為死亡人數(shù)排名第四的癌種。日本國立癌癥中心醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科主任奧坂拓志和日本杏林大學(xué)腫瘤學(xué)教授古瀬純司對(duì)世界各國胰腺癌藥物治療的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性研究，并將研究結(jié)果發(fā)表在《美國胃腸病學(xué)》雜志上 (2020; 55: 369-382)。

●術(shù)前輔助化療：確立標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍需證據(jù)

奧坂拓志團(tuán)隊(duì)改善胰腺癌預(yù)后的研究如下：

(1)確立可切除胰腺癌的早期診斷方法

(2)確立復(fù)發(fā)/不可切除的晚期胰腺癌的非手術(shù)治療方法。并在近年來的臨床研究中表現(xiàn)出喜人的結(jié)果，新的標(biāo)準(zhǔn)治療方法也在不斷開發(fā)中。

胰腺癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后極差。現(xiàn)階段很多臨床試驗(yàn)正在探索切除前后實(shí)施化療和放化療的治療效果。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，術(shù)后輔助化療已被認(rèn)定為標(biāo)準(zhǔn)治療，但術(shù)前輔助化療還是缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究作為Ⅰ類證據(jù)支持。

在來自2019年度美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道癌研討會(huì)(ASCO-GI 2019)上的報(bào)告稱，在日本，吉西他濱聯(lián)合S-1的術(shù)前輔助化療顯著延長(zhǎng)了可切除胰腺癌患者的總生存期(OS)。該結(jié)果來自Prep-02 / JSAP-05的II / III期隨機(jī)試驗(yàn)(Jpn J Clin Oncol 2019; 49: 190-194)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，交界可切除胰腺癌病例也出現(xiàn)了總生存期延長(zhǎng)的跡象。

此外， 2018年度美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO 2018)報(bào)道，在荷蘭進(jìn)行的PREOPANC-1 / III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，術(shù)前輔助化療有助于延長(zhǎng)胰腺癌患者的總生存期(OS)(J Clin Oncol 2020年2月27日線上版)。

對(duì)于交界可切除胰腺癌，包括《2019年胰腺癌治療指南》的各國指南均建議術(shù)前輔助化療，但尚無既定方案。正在進(jìn)行的一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)中，日本的GABARNANCE II / III期試驗(yàn)正在比較吉西他濱聯(lián)合nab-紫杉醇與S-1放化療。有望成為標(biāo)準(zhǔn)療法的新證據(jù)。

●術(shù)后輔助化療：日本較常用S-1方案

上世紀(jì)90年代以來，有3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了僅手術(shù)切除和手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療的治療效果。

在德國和奧地利進(jìn)行的III期CONKO-001試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，術(shù)后吉西他濱輔助化療顯著延長(zhǎng)了患者的無病生存期(DFS)(JAMA 2007; 297: 267-277))。長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)患者的總生存期(OS)也得到了顯著改善(JAMA 2013; 310: 1473-1481)。

在日本進(jìn)行的JSAP-02 / III期試驗(yàn)顯示了同樣的研究結(jié)果(Br J Cancer 2009; 101: 908-915)。

在日本和歐洲等國實(shí)施的ESPAC-3 / III期試驗(yàn)對(duì)比了僅手術(shù)切除，術(shù)后氟尿嘧啶+葉酸輔助化療，以及術(shù)后單用吉西他濱化療三個(gè)組群。結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療可延長(zhǎng)患者總生存期(OS)，而且，術(shù)后單用吉西他濱化療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也得到了顯著降低(JAMA 2012; 308: 147-156)。

鑒于以上這些試驗(yàn)結(jié)果，吉西他濱被認(rèn)為是術(shù)后輔助化療的國際標(biāo)準(zhǔn)。

但是在日本的JASPAC 01 / III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)比單用吉西他濱，單用S-1更加能顯著延長(zhǎng)總生存期(OS)(Lancet 2016; 388: 248-257)。而S-1尚未被歐美人群認(rèn)可。

在歐美國家進(jìn)行的ESPAC-4 / III期試驗(yàn)(Lancet 2017; 389: 1011-1024)結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)用卡培他濱的組合，比單用吉西他濱更能有效延長(zhǎng)總生存期(OS)。

在PRODIGE 24-ACCORD 24/CCTG PA 6 / III期試驗(yàn)(N Engl J Med 2018; 379: 2395-2406)中，結(jié)果顯示mFOLFIRINOX(奧沙利鉑、亞葉酸鈣、伊立替康，5-FU)對(duì)比單用吉西他濱，無病生存期(DFS)和總生存期(OS)都得到了顯著延長(zhǎng)。但是，由于沒有對(duì)比單用S-1、吉西他濱聯(lián)用卡培他濱，以及mFOLFIRINOX的臨床試驗(yàn)，因此尚不清楚哪個(gè)是術(shù)后輔助療法的最佳方案。

綜上所述，在歐美國家推薦使用吉西他濱聯(lián)用卡培他濱方案，或mFOLFIRINOX方案。而日本則推薦S-1方案。

ASCO 2019發(fā)表的APACT / III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，nab-紫杉醇聯(lián)用吉西他濱，對(duì)比單用吉西他濱，無病生存期(DFS)并未改善，但長(zhǎng)期隨訪后的結(jié)果顯示，該方案在改善總生存期(OS)上顯示出了優(yōu)越性。(J Clin Oncol 2019;37: abstract 4000)

圖表1：胰腺癌術(shù)后輔助化療的主要試驗(yàn)

●局部晚期胰腺癌：化療和放化療，哪個(gè)更有效?

包括日本在內(nèi)的各國治療指南中，針對(duì)局部晚期胰腺癌都推薦化療或放化療。但是哪個(gè)治療效果最佳，尚未達(dá)到共識(shí)。

歐美國家推薦在放化療前先誘導(dǎo)化療(放療前輔助使用化療)。但是，研究誘導(dǎo)化療是否有效的唯一隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)JCOG1106/ II期試驗(yàn)的結(jié)果顯示，S-1聯(lián)用放化療前追加誘導(dǎo)吉西他濱化療與否，并沒有顯著的差別。但是總生存期(OS)有所縮短(Ann Oncol 2016; 27: abstract 621PD)。因此，日本的《胰腺癌治療指南2019版》不推薦誘導(dǎo)化療。

局部晚期胰腺癌與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌都是不可手術(shù)的胰腺癌。但是目前尚未建立針對(duì)局部晚期胰腺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)。因此默認(rèn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)也適用于局部晚期胰腺癌。

針對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌，F(xiàn)OLFIRINOX，吉西他濱聯(lián)用nab-紫杉醇，都比單用吉西他濱更能有效改善預(yù)后。除英國外的各國治療指南都推薦這兩個(gè)方案。

在日本進(jìn)行的JCOG1407/ II期試驗(yàn)是世界首個(gè)對(duì)比mFOLFIRINOX，吉西他濱聯(lián)用nab-紫杉醇方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Pancreatology 2018; 18: 841-845)。計(jì)劃在該研究的III期試驗(yàn)中還會(huì)對(duì)上述最佳方案和放化療進(jìn)行對(duì)比，以此制定標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

圖表2：晚期胰腺癌一線治療的關(guān)鍵試驗(yàn)

●轉(zhuǎn)移性胰腺癌：推薦派姆單抗作為二線治療藥物用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的患者

針對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌的一線治療，《2019年胰腺癌治療指南》推薦了FOLFIRINOX方案和吉西他濱聯(lián)用nab-紫杉醇方案。由于患者的身體狀態(tài)或年齡等原因不適用時(shí)，推薦單用吉西他濱，或者單用S-1,或者吉西他濱聯(lián)用埃羅替尼。海外III期試驗(yàn)證實(shí)了這些方案的有效性。之后日本也相繼證實(shí)了各方案的有效性和安全性。

?FOLFIRINOX(N Engl J Med 2011; 364: 1817-1825)

?吉西他濱+nab-紫杉醇聯(lián)用(N Engl J Med 2013; 369: 1691-1703)

?單用吉西他濱(J Clin Oncol 1997; 15: 2403-2413)

?吉西他濱+埃羅替尼聯(lián)用(J Clin Oncol 2007; 25: 1960-1966)

另外，在日本和臺(tái)灣進(jìn)行的GEST/ III期試驗(yàn)的研究結(jié)果表明，S-1不遜于吉西他濱單藥治療(J Cancer Res Clin Oncol 2017; 143: 1053-1059)。在亞洲國家中，S-1單藥治療被作為標(biāo)準(zhǔn)治療之一。

針對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌的二線治療，《2019年胰腺癌治療指南》推薦使用派姆單抗用于以下情況。

①先采用吉西他濱為基礎(chǔ)的方案后，再采用氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案

②先采用氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案后，再采用吉西他濱為基礎(chǔ)的方案

③微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)

在以NTRK融合基因陽性為研究對(duì)象的3項(xiàng)試驗(yàn)(STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001)的綜合分析中，歐州臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO 2019)發(fā)表，ROS1/TRK抑制劑恩曲替尼有效(Ann Oncol 2018; 29: abstract LBA4)。該藥物于2019年6月在日本被批準(zhǔn)。但是NTRK陽性胰腺癌非常罕見，不足胰腺癌患者的1%。

●免疫療法：通過改善腫瘤微環(huán)境來改善治療效果

PD-1/PD-L1/CTLA-4都在激活T細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞中擔(dān)當(dāng)著重要角色。尤其是在惡性黑色素瘤等高免疫原性的腫瘤中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)具有很好的效果。

針對(duì)胰腺癌的治療，對(duì)比ICI單用和ICI聯(lián)用的幾個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。但是治療成績(jī)并不理想。因此，胰腺癌的免疫治療只能作為聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療使用的輔助治療。然而，在一項(xiàng)針對(duì)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)的研究中，派姆單抗已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果，并且有望在胰腺癌治療中使用。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)缺乏是ICI對(duì)胰腺癌無效的原因之一。因此，靶向TIL增殖或靶向腫瘤微環(huán)境的藥物與ICI組合的治療方法正在研發(fā)中。

抑制抗腫瘤免疫力的腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)高度表達(dá)趨化因子受體CCR4，在實(shí)體瘤患者的納武單抗和CCR4抗體 Mogamulizumab的I期試驗(yàn)中，已顯示出了抗腫瘤活性和安全性(Clin Cancer Res 2019; 25: 6614-6622)。

在胰腺癌中，抑制T細(xì)胞抗腫瘤活性的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)高度浸潤，而集落刺激因子1受體(CSF-1R)參與TAM的維持與分化。因此抑制CSF-1R可導(dǎo)致ICI效應(yīng)增強(qiáng)。對(duì)比胰腺癌治療的納武單抗和CSF-1R抗體cabiralizumab的I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，CSF-1R抗體cabiralizumab實(shí)現(xiàn)了部分緩解(PR)(J Clin Oncol 2018; 36: abstract 3020、J Immunother Cancer 2017; 5: abstract O42)。是否聯(lián)合化療的II期試驗(yàn)正在進(jìn)行，以檢驗(yàn)兩種藥物分別在有或沒有化療的情況下的療效。(J Clin Oncol 2019; 37: abstract TPS465)。

TGFβ是一種抑制抗腫瘤免疫的細(xì)胞因子。在對(duì)比PD-L1抗體和TGFβ抑制劑的M7824/I期試驗(yàn)中，TGFβ抑制劑在胰腺癌治療中，實(shí)現(xiàn)了部分緩解(PR)和疾病穩(wěn)定(SD)。(Clin Cancer Res 2018; 24: 1287-1295)。

盡管在日本已經(jīng)積極開展了使用肽疫苗進(jìn)行免疫療法的臨床研究，但是對(duì)比單用吉西他濱，吉西他濱聯(lián)用WT1多肽疫苗更加能夠顯著改善無進(jìn)展生存期(PFS),這點(diǎn)在II期試驗(yàn)中已經(jīng)得到了驗(yàn)證(Cancer Immunol Res 2018; 6: 320-331)。針對(duì)化療不敏感的胰腺癌，S-1聯(lián)用WT1的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行(Trials 2019; 20: 242)。在海外，免疫組合療法(CRS-207 + GVAX Pancreas) 的效果已經(jīng)獲得了喜人結(jié)果(J Clin Oncol 2015; 33: 1325-1333)。

此外，針對(duì)胰腺癌的嵌合抗原受體T細(xì)胞CAR-T的免疫療法的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行，結(jié)果值得期待。(Gastroenterology 2018; 155: 29-32)。

●靶向治療：PARP抑制劑對(duì)BRCA1/BRCA2突變有效

胰腺癌的驅(qū)動(dòng)基因包括KRAS，CDKN2A，TP53，SMAD4等，但目前的治療靶點(diǎn)僅限于KRAS G12C和CDKN2A，基于基因突變的治療方案尚未成為標(biāo)準(zhǔn)治療。

參與DNA修復(fù)的基因突變(例如BRCA1 / 2，PALB2，ATM，ATR和ATRX)是最常見的突變，并且有相應(yīng)的治療藥物。Ⅲ期POLO研究中，對(duì)于鉑類為基礎(chǔ)化療無進(jìn)展的BCRA1/2胚系突變轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，PARP抑制劑奧拉帕尼的維持治療可以顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(PFS)。(N Engl J Med 2019; 381: 317-327、「胰腺癌進(jìn)入靶向治療新時(shí)代」)

基于該試驗(yàn)結(jié)果，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN的胰腺癌治療指南中，將奧拉帕尼作為鉑類為基礎(chǔ)化療無進(jìn)展的BCRA1/2胚系突變轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的維持治療。另外，維利帕尼 ，瑞卡帕布等PARP抑制劑尚在臨床試驗(yàn)中。

另外有報(bào)導(dǎo)稱，在胰腺癌中，除了BRAF或EGFR突變，也會(huì)發(fā)現(xiàn)一些融合基因(FGFR、ALK、NTRK、NRG1等)的突變(Clin Cancer Res 2018; 24: 1344-1354)。在最新的NCCN胰腺癌指南中，“推薦使用全面的基因檢測(cè)來進(jìn)行胚系突變檢測(cè)，以識(shí)別遺傳性癌癥綜合征。”，“局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，推薦行腫瘤/體細(xì)胞基因分析。”

●其他：液體活檢對(duì)檢測(cè)微小殘留病變非常重要。

奧坂團(tuán)隊(duì)最后還提到了應(yīng)用液體活檢的可能性。液體活檢對(duì)血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)和循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)，以及外泌體進(jìn)行監(jiān)測(cè)。液體活檢是微創(chuàng)檢測(cè)，而且還具有以下優(yōu)勢(shì)。

1、可以預(yù)測(cè)預(yù)后

2、可以及時(shí)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)

3、尋找治療靶點(diǎn)

4、研究轉(zhuǎn)移癌的生物學(xué)特性和耐藥機(jī)制，有助于新藥開發(fā)。

液體活檢有望作為一種生物標(biāo)記物檢測(cè)手段，應(yīng)用于胰腺癌早期篩查和靶向治療。

奧坂還指出，對(duì)切除后微小殘留病變的檢測(cè)和診斷是今后研究的另外一個(gè)重要課題。