日本人發(fā)現(xiàn)與飲酒有關(guān)的食道癌基因突變機(jī)制更強(qiáng)
8個(gè)國家不同發(fā)病率的552例食管鱗狀細(xì)胞癌的全基因組分析
國家癌癥中心于10月27日宣布，它已經(jīng)報(bào)告了對(duì)8個(gè)不同發(fā)病率的國家(日本、中國、伊朗、英國、肯尼亞、坦桑尼亞、馬拉維和巴西)的552例食道癌(食道鱗狀細(xì)胞癌)的全基因組分析結(jié)果。 這項(xiàng)研究是由該中心研究所的癌癥基因組學(xué)研究部(主任：柴田達(dá)弘)與英國惠康桑格研究所和國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)合作進(jìn)行的。 )在英國。 該研究成果已發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》上。
食道癌包括食道鱗狀細(xì)胞癌和食道腺癌，其中食道鱗狀細(xì)胞癌最為常見，占日本人口中90%以上的病例。 食道癌是世界上第六大最常見的癌癥，但世界衛(wèi)生組織報(bào)告說，其發(fā)病率在不同地區(qū)有很大差異。 食管鱗狀細(xì)胞癌最常見的地區(qū)是東亞，包括日本和中國，中亞和中東，以及東非。 流行病學(xué)研究表明，吸煙和飲酒已知會(huì)協(xié)同增加食道癌的風(fēng)險(xiǎn)，而含有多環(huán)芳烴(PAHs)的空氣污染和食用刺激物(茶等熱飲)也已知是風(fēng)險(xiǎn)因素。 然而，僅僅這些因素并不能解釋不同地區(qū)食道鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生頻率的差異。
眾所周知，癌癥是由各種因素導(dǎo)致正常細(xì)胞的基因組積累異常而引起的。 點(diǎn)突變等突變是可導(dǎo)致癌癥驅(qū)動(dòng)基因激活或失活的主要基因組畸變之一，但最近對(duì)癌癥基因組的大規(guī)模分析表明，突變的發(fā)生有一定的規(guī)律。 這些被稱為突變特征的模式，也被認(rèn)為是根據(jù)各種致癌因素(如吸煙和紫外線照射)而變化的。 該點(diǎn)突變特征被稱為單堿基替換特征(SBS)。
本研究旨在分析世界不同地區(qū)食管鱗狀細(xì)胞癌的全基因組，并分析癌癥驅(qū)動(dòng)基因和突變特征的差異，以闡明不同地區(qū)不同種族和生活方式的不同發(fā)病率的原因，并在全球范圍內(nèi)推廣食管鱗狀細(xì)胞癌的新預(yù)防策略。
與飲酒有關(guān)的突變特征SBS16在日本和巴西明顯 "高"。
研究小組從食道鱗狀細(xì)胞癌頻率不同的8個(gè)國家共收集了552份樣本，并進(jìn)行了全基因組分析(日本37例、中國138例、伊朗178例、英國7例、肯尼亞68例、坦桑尼亞35例、馬拉維59例和巴西30例)。
然后在全基因組分析數(shù)據(jù)中檢測出突變，并使用多種分析工具提取突變特征。 然后，我們研究了突變特征在不同地區(qū)和不同臨床背景下的分布是否有顯著差異。 我們還從552個(gè)病例的全基因組分析中確定了癌癥驅(qū)動(dòng)基因，并研究了主要驅(qū)動(dòng)基因的突變與突變特征之間的關(guān)聯(lián)。
不同發(fā)病率的地區(qū)之間，突變的數(shù)量和模式?jīng)]有顯著差異。 然而，當(dāng)比較突變特征的分布時(shí)，發(fā)現(xiàn)SBS16，一個(gè)與飲酒有關(guān)的突變特征，在日本和巴西的病例中明顯更常見。
SBS16在有飲酒史的TP53突變病例中更為常見，也與ALDH2多態(tài)性有關(guān)
全基因組分析共發(fā)現(xiàn)了38個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因。 這些基因包括TP53、CDKN2A、PIK3CA、NFE2L2和NOTCH1等基因，這些基因在以前的研究中已有報(bào)道。 接下來，我們研究了這些驅(qū)動(dòng)基因的突變與突變特征之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)SBS16在有飲酒史的TP53突變病例中更為常見。
突變特征和基因多態(tài)性之間的相關(guān)性顯示，SBS16與ALDH2的不同SNPs顯著相關(guān)，ALDH2是乙醇降解和代謝的關(guān)鍵酶(在酒精解析方面有差異)。 SBS3還與BRCA突變的存在或不存在相關(guān)，BRCA是一種已知會(huì)導(dǎo)致遺傳性乳腺癌和卵巢癌的基因。 這些結(jié)果表明，多種基因差異也有助于食道鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展。
世界上第一個(gè)使用全基因組分析的國際癌癥流行病學(xué)研究
這是世界上第一個(gè)使用全基因組分析的國際癌癥流行病學(xué)研究，結(jié)果顯示，食管鱗狀細(xì)胞癌的分子機(jī)制在每個(gè)地區(qū)都是獨(dú)一無二的。 特別是在日本患者中，發(fā)現(xiàn)與飲酒相關(guān)的基因突變機(jī)制特別強(qiáng)，誘發(fā)TP53等癌癥驅(qū)動(dòng)基因的異常，導(dǎo)致食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生。 除環(huán)境因素外，各種遺傳多態(tài)性也有助于食管鱗狀細(xì)胞癌的基因突變的獲得。 為了將這些結(jié)果應(yīng)用于制定新的預(yù)防日本食道癌的措施，該研究小組將繼續(xù)研究與飲酒有關(guān)的突變誘導(dǎo)機(jī)制。
此外，今年還啟動(dòng)了促進(jìn)全基因組分析實(shí)施計(jì)劃的AMED項(xiàng)目，并將積累日本多種癌癥類型病例的大規(guī)模全基因組數(shù)據(jù)。 本研究中建立的突變特征分析的應(yīng)用有望推動(dòng)日本各種癌癥的致癌分子機(jī)制的闡明和癌癥預(yù)防研究。
非基因組因素被認(rèn)為是造成不同地區(qū)發(fā)病率差異的原因
與最初的預(yù)期相反，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，來自發(fā)病率較高地區(qū)的食管鱗狀細(xì)胞癌樣本并沒有顯示出增加的特定突變特征。 這表明，其他因素，而不是對(duì)癌癥基因組的直接損害，可能是導(dǎo)致不同地區(qū)發(fā)病率差異的原因。
眾所周知，從組織損傷(如炎癥)中再生的食道粘膜是發(fā)展食道癌的一個(gè)常見部位，而且這些癌前病變已經(jīng)被報(bào)道為藏有基因突變的細(xì)胞。 Mutographs項(xiàng)目也已經(jīng)開始分析一系列正常組織中的基因突變，包括這些癌前病變，研究小組計(jì)劃與他們進(jìn)行合作。 Mutographs項(xiàng)目也已經(jīng)開始分析一系列正常組織中的基因突變，包括這些癌前病變，并且該小組計(jì)劃進(jìn)行合作。