免疫治療：一場關(guān)于抗癌的革命
背景：
對于一般疾病的臨床治療方法，首先考慮安全性，然后考慮療效、費用等。在癌癥治療中，由于患者求生的目的更明確，可能選擇的順序不同。對癌癥的治療，更多以最大限度提高患者生存期和生存質(zhì)量為原則。手術(shù)、化療和放療是眾所周知的癌癥3大標(biāo)準(zhǔn)療法，免疫治療則被稱為癌癥的“第四種療法”。
與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)療法相比，免疫療法的臨床運用時間雖然不長，但是她從“癌癥發(fā)生的根本機制”著手，開創(chuàng)了新的治療方向并取得了眾多矚目的成果，現(xiàn)在越來越受到患者和醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，特別是PD1的問世，為部分癌癥患者帶來了新的希望，同時也改變了傳統(tǒng)治療的思路。
[注]:本文介紹的相關(guān)內(nèi)容，均為日本國家授權(quán)并取得專利的免疫治療方法。
人，為什么會患癌癥?
從癌癥的由來說起，人體中約有40~60兆個細(xì)胞，每分鐘約有1億個的新老細(xì)胞交替。人體在復(fù)制新細(xì)胞時，部分復(fù)制會產(chǎn)生偏差，復(fù)制失敗的細(xì)胞即被認(rèn)為是“癌細(xì)胞”(有的細(xì)胞是被病毒感染的)。成人每人每天產(chǎn)生約3,000-5,000個新的“癌細(xì)胞”，與此同時，人體的免疫系統(tǒng)會清除掉它們，從而達到平衡，保持機體的正常狀態(tài)。只有當(dāng)體內(nèi)癌細(xì)胞的力量超過免疫細(xì)胞的力量時，人體才會失去平衡，罹患癌癥。癌細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的斗爭大戲，科學(xué)上被稱為“免疫編輯”(Immuno-editing)。整個過程通常橫跨十幾年，甚至幾十年。
第一章：免疫清除(Elimination Phase)
免疫系統(tǒng)強勢，出來一個癌細(xì)胞，就干掉一個。
第二章：免疫平衡(Equilibrium Phase)
“社會動蕩”，癌細(xì)胞不斷冒出，免疫系統(tǒng)很忙，不停地殺，但無法除根。
第三章：免疫逃逸(Escape Phase)
免疫系統(tǒng)失效，癌細(xì)胞逃脫監(jiān)管，甚至策反免疫系統(tǒng)，助紂為虐。這時才有我們看到的癌癥。
其中第二步時間最長。研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞能和人體免疫系統(tǒng)形成長達數(shù)十年的“免疫平衡”。雖然這以前只是假說，但是隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，現(xiàn)在越來越多事實證明了它的存在。
什么是免疫治療?
免疫治療就是利用人類的天賜免疫功能治療癌癥的方法，一般分為兩類：第1類是免疫檢查點抑制藥劑(CPI)，如PD-1;第2類是免疫細(xì)胞療法，例如DC(樹突細(xì)胞)疫苗、活化NK或各種T細(xì)胞，CAR-T技術(shù)等。
免疫細(xì)胞療法通過提取患者自體的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)使免疫細(xì)胞更有活力和殺傷力，并且大量繁殖再重新注入患者體內(nèi)，讓強大的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞斗爭，達到抗腫瘤的治療目的。
免疫治療的適應(yīng)癥
免疫檢查點抑制劑(CPI)
通俗的說，免疫細(xì)胞會產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子。腫瘤細(xì)胞利用這種機制，抑制免疫細(xì)胞，從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來。免疫檢查點抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。免疫檢查點抑制劑分為CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗兩種，目前由已經(jīng)批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌等的治療。從免疫檢查點抑制劑的免疫機制看，研發(fā)者認(rèn)為其可以針對幾乎所有的癌癥，但是藥物需要謹(jǐn)慎的臨床試驗證據(jù)。其他癌癥的運用還在臨床試驗中。
免疫細(xì)胞治療
除部分白血病和部分惡性淋巴瘤外，免疫細(xì)胞治療基本適用于所有的癌癥，包括晚期癌癥和其他難以治療的癌癥。即使是手術(shù)、化療、放療難以治療的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)癌，通過免疫治療，也有可能達到癌癥病灶縮小，抑制癌癥的發(fā)展，甚至使癌細(xì)胞完全消失的效果。此外，免疫治療也可以用于術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的預(yù)防。免疫細(xì)胞治療可以與手術(shù)，化療，放療同時組合使用，因使用的是自體免疫細(xì)胞，所以副作用更小，可期待的治療效果更好，還可以緩解化療帶來的副作用，從而最大限度提高癌癥患者生存質(zhì)量。
樹突細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)與運用
Dr.Ralph Marvin Steinman是國際著名的免疫學(xué)者、細(xì)胞生物學(xué)家，1973年他與Dr.Zanvil.A.Cohn一起發(fā)現(xiàn)了“樹突細(xì)胞”(dendritic cell，也稱DC細(xì)胞)其基本機制，并在2011年10月3日被授予了諾貝爾生理學(xué)、醫(yī)學(xué)獎。
其實拉爾夫?斯坦曼博士在2007年被診斷為胰腺癌，利用其研究的樹突細(xì)胞機制，拉爾夫博士對自己進行了免疫治療，他繼續(xù)生存了4年。拉爾夫博士對自己的免疫治療采用的是體外培養(yǎng)樹突細(xì)胞后回注的方法。同時期，日本的醫(yī)療機構(gòu)也在采用類似的方法對患者進行免疫治療。
[注]：用于免疫治療的樹突細(xì)胞來自于自體血液中的單核細(xì)胞，在免疫細(xì)胞群中承擔(dān)發(fā)現(xiàn)“癌細(xì)胞”并傳達信息的任務(wù)，傳達出的信息指令其他免疫細(xì)胞攻擊“癌細(xì)胞”。
▲樹突細(xì)胞的作用機制
日本的免疫細(xì)胞治療
日本的免疫細(xì)胞治療包括：αβT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、攜帶長鏈抗原的DC疫苗(樹突細(xì)胞疫苗)、NKT細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種治療方式。其中樹突細(xì)胞是公認(rèn)最有效的，也是對實體瘤治療效果最好的。在實際治療中，根據(jù)每位患者的個體情況，使用一種或多種混合細(xì)胞的進行治療。
樹突細(xì)胞疫苗的基本原理是，通過起主要作用的樹突細(xì)胞識別和引導(dǎo)，再利用其他攻擊性免疫細(xì)胞鏟除癌細(xì)胞。目前接受回注方式免疫治療的多為中晚期癌癥患者，免疫治療還可以和其他標(biāo)準(zhǔn)治療方法同時使用，如放療、化療和PD1。目前為止公布的信息中，這種方法幾乎沒有副作用。
日本進行免疫治療的大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)采用的方法：分別在體外培養(yǎng)樹突細(xì)胞疫苗(利用癌抗原增強對癌細(xì)胞的識別能力)和其他攻擊性免疫細(xì)胞，之后回注體內(nèi)。主要機制是體外培養(yǎng)樹突疫苗并活性化某攻擊性免疫細(xì)胞(使其更具有攻擊能力)。2007年開始臨床治療，公布的臨床有效率約50%(有效包括腫瘤消失、縮小或無進展, 根據(jù)癌癥的種類不同)，一個療程的治療周期約為3至4個月共5-6次回注。
▲樹突細(xì)胞疫苗治療流程
隨著PD1在歐美、日本上市，實際運用于臨床后取得治療成效，免疫治療被越來越多的人了解后接受。但同時，免疫治療是個體化治療，需要具備極高水平的免疫學(xué)知識、臨床免疫治療經(jīng)驗以及完善的管理流程，并有醫(yī)療機構(gòu)所在國的授權(quán)等法律保證，才能保證患者的切身利益。在日本，有一些免疫細(xì)胞治療機構(gòu)已經(jīng)采取上述兩種療法同時開展治療。聯(lián)合療法是一種嶄新的治療方法，完全有理由期待其治療效果，這可能將是今后癌癥治療的主流方法。但是聯(lián)合療法需要主治醫(yī)師具有豐富的腫瘤治療經(jīng)驗和對免疫學(xué)的深厚的理解及運用經(jīng)驗，首先確保患者的安全，臨床效果還有待數(shù)據(jù)證明。
免疫治療的實例
日本就醫(yī)網(wǎng)介紹，據(jù)日本國內(nèi)免疫治療機構(gòu)統(tǒng)計，截止到2016年3月末，該機構(gòu)實際治療的患者人數(shù)已超過19,000人，已進行的超過150,000次的免疫細(xì)胞治療，患者包括日本國內(nèi)的患者和海外慕名而來的外國患者。