[續(xù)]癌癥光免疫療法:轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)癌癥的終極治療方法
在美國，用近紅外線照射癌組織使其滅亡的“光免疫療法”已經(jīng)完成了部分臨床試驗。 日本也于今年3月在國立癌癥研究中心東病院(千葉縣)開啟了國內(nèi)Ⅰ期試驗。該治療方法是美國國立保健研究所(NIH)的下屬美國國立癌癥研究所(NCI)開發(fā)的主任研究員小林久隆醫(yī)生開發(fā)的。2017年10月，日本就醫(yī)網(wǎng)曾推送過關(guān)于光免疫療法的文章《癌癥新療法-光免疫療法 日本年內(nèi)開始臨床試驗》，在患者圈內(nèi)反響強烈。日本國內(nèi)外的患者對光免疫治療期待都很高，事隔1年，日本就醫(yī)網(wǎng)跟蹤日本本土的信息，持續(xù)為您帶來進展情況。
用近紅外線1日消滅癌細胞，可用于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)癌癥
癌癥的光免疫治療在美國先行，已經(jīng)完成了Ⅱ期臨床試驗。今年在美國、日本和其他地區(qū)正在或?qū)⒁_展Ⅲ期臨床試驗。美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)已經(jīng)承諾對該治療進行迅速審查流程，2年內(nèi)運用于臨床治療。
目前的試驗對象是日本、美國的復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤(喉、口、耳、鼻、顎等)，將來可以擴展到肺癌、大腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌領(lǐng)域。
小林醫(yī)生希望1處癌癥僅需1次治療，治療全身性轉(zhuǎn)移癌癥后達到疫苗效果可防止復(fù)發(fā)，目前正在努力開發(fā)這種具有劃時代意義的治療方法。
美國的臨床試驗表明：復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤治療有效率93%,完全有效率47%
――日本也將開展光免疫療法(近紅外線免疫療法：NIR-PIT)(注1)的臨床試驗，是否可以獲得和美國一樣的成績呢?
小林: 美國的Ⅱ期試驗針對復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤，在幾家醫(yī)院中共治療30例。目前只公開了托馬斯杰斐遜大學(xué)的7個案例，歐洲的學(xué)會公布了Ⅰ期試驗的另外8例，一共能看到15個案例。(Gleysteen等，2017年美國頭頸部學(xué)會)
腫瘤縮小30%以上的15例中有14例(有效率93%)，其中7例腫瘤消失(完全有效率47%)。治療需要多次用近紅外線照射照射腫瘤，也有僅照射1次就有效的，相對于其他治療無效，這些患者的治療效果非常喜人。光免疫治療的效果受到好評后，美國FDA將其納入快速審批名單。
現(xiàn)在，我們爭取在美國、日本和其他地區(qū)開展Ⅲ期臨床試驗。如果Ⅲ期能獲得之前試驗中15例的治療效果，可盡早完成臨床試驗階段，得到FDA的批準(zhǔn)用于正式臨床治療。
(注1)光免疫療法：將光反應(yīng)物質(zhì)(IR700)附著在能與癌細胞結(jié)合的抗體上，然后向體內(nèi)注射這種藥劑?？贵w隨血流附著在癌細胞上，然后用近紅外線光源(直接照射或內(nèi)窺鏡照射)照射癌組織，光反應(yīng)物質(zhì)發(fā)熱后破壞癌細胞膜。這種方式不損壞正常細胞，只對癌細胞有極高的選擇性殺傷作用。
圖1：使用近紅外線治療的示意圖
――初期臨床試驗選擇頭頸部腫瘤的理由
小林: 頭頸部腫瘤是發(fā)生于食道以上的腫瘤，如口腔內(nèi)、舌、牙齦、面頰、咽喉、鼻等。這些部位不需要內(nèi)窺鏡，可以用光源直接照射。作為臨床試驗，簡單的治療更容易被醫(yī)生接受，也更容易獲得成功。
正在考慮肺癌、大腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的臨床試驗
――小林先生認為“光免疫治療理論上可以覆蓋全身8~9成的癌癥”。那么，這個次序該如何排列呢。
小林：針對光免疫治療中使用的抗體，目前確定了2個方向同時進行，一是使用現(xiàn)有的光敏抗體用于其他腫瘤的治療;二是開發(fā)新的光敏抗體。前者將與用于臨床治療的腫瘤，除了頭頸部腫瘤，還包括肺癌、乳腺癌、大腸癌、胰腺癌。
按照一般規(guī)則，腫瘤的臨床試驗是以臟器為單位，逐個進行考證的，臨床試驗階段非常花費時間。這種分臟器的方法本來是以外科治療為目的的，而沒有考慮癌的性質(zhì)。
光免疫療法使用癌細胞膜上的EGFR(上皮成長因子受體)與抗體結(jié)合，頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌等都存在EGFR。主持這項臨床試驗的是美國一家與NIH相關(guān)的醫(yī)藥公司，也許他們能摸索出一條打破陳規(guī)舊俗的辦法。美國FDA也正在改變觀念，傾向與將癌癥按性質(zhì)區(qū)分。
NIH準(zhǔn)備將新開發(fā)的抗體用于前列腺癌。前列腺癌具有一種稱為PSMA抗原(特異性膜抗原)，新抗體著眼于這個抗體的附著。
1處癌癥僅需1次治療 同時防止全身性轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)
――使用直接攻擊癌細胞的光免疫療法，可以聯(lián)合攻擊抑制性T細胞(注2)的方法，小林醫(yī)生認為“聯(lián)合使用可能更有效果”。
小林：光免疫療法和解除免疫抑制的方法是兩個獨立的方法，但是從根源上是表里一致的。直接攻擊癌細胞的方法有效率比較高，但是完全有效率只有3~4成。而攻擊抑制性T細胞的方法可以對轉(zhuǎn)移癌癥發(fā)揮較好的效果，但不能治愈患者。
小林醫(yī)生的研究室已經(jīng)在動物實驗中明確了兩種治療方法連用的效果。1次治療1處腫瘤，同時治療全身性轉(zhuǎn)移，進一步治療后對癌細胞產(chǎn)生疫苗效應(yīng)，有效阻止癌癥復(fù)發(fā)。
圖2：光免疫治療(NIR-PIT)后的階段性反應(yīng)機制，機體內(nèi)持續(xù)發(fā)生免疫抗癌反應(yīng)
如上圖所示，首先用光免疫療法破壞癌細胞膜，癌細胞膜內(nèi)抗原流出細胞外。然后癌細胞附近的樹突細胞貪食癌細胞內(nèi)的抗原，將抗原信息傳達給T細胞。T細胞接收信息后被活化并開始分裂，開始攻擊具有其抗原的癌細胞。
在這個機制中，抑制性T細胞不但妨礙免疫細胞攻擊癌細胞，還妨礙樹突細胞的活性。如果攻擊抑制性T細胞，這一連續(xù)免疫反應(yīng)機制就可能順利完成。因此，聯(lián)合使用兩種方法是有科學(xué)理論基礎(chǔ)的。
(注2): 攻擊抑制性T細胞的方法：攻擊癌細胞附近妨礙免疫細胞攻擊癌細胞的抑制性T細胞的方法。注射近紅外線物質(zhì)(IR700)附著抗體，物質(zhì)與抑制性T細胞結(jié)合，光敏后抑制性T細胞死亡。也就是將癌細胞附近的免疫細胞開關(guān)從“OFF”扳到“ON”的過程。免疫細胞開始攻擊癌細胞。免疫細胞還能隨血流繼續(xù)攻擊體內(nèi)其他部位的癌細胞。
圖3：抑制性T細胞的攻擊方法
記憶性T細胞可以記憶多種癌抗原，產(chǎn)生疫苗效果
――僅需治療1次的方法，為什么體內(nèi)會產(chǎn)生疫苗效果。
小林: 圖2顯示了淋巴細胞活化分裂后開始攻擊癌細胞的過程，同時有一種記憶性T細胞可以記憶癌細胞的特性(抗原)。這種記憶性T細胞將長期生存在體內(nèi)，遇有同樣特性的癌細胞時將再次發(fā)起攻擊。就像疫苗一樣發(fā)揮作用。
小白鼠動物實驗中已經(jīng)取得了成果，針對某處腫瘤進行光免疫治療，轉(zhuǎn)移瘤也一起消失，相同性質(zhì)的癌癥不會在體內(nèi)其他部位復(fù)發(fā)。向治愈的小白鼠體內(nèi)再注射同樣的500萬個癌細胞，小白鼠的腫瘤不再復(fù)發(fā)。通常注射500萬個癌細胞，小白鼠會在3周內(nèi)死亡。
當(dāng)然，小白鼠和人類的免疫機制有所不同，人類治療到底該如何進行，今后NIH將在臨床實驗中確認。
――腫瘤的復(fù)發(fā)是多數(shù)患者所擔(dān)心的，如果能預(yù)防就好了。
小林: NIH已經(jīng)做好了人類患者的臨床試驗準(zhǔn)備。我的終極目標(biāo)不是只治療眼前的癌癥，而是杜絕復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
本來世上就有“癌癥疫苗”，一般的癌癥疫苗是將癌的一種抗原注入體內(nèi)生成記憶性T細胞，但是癌細胞往往會將抗原蛋白質(zhì)隱藏起來，從而T細胞無法攻擊癌細胞。
針對癌細胞的問題，現(xiàn)在我們正在開發(fā)的治療方法將一次性破壞癌細胞，記憶性T細胞獲取多種癌抗原后，增加了癌細胞被攻擊的機率，從而達到可靠的預(yù)防復(fù)發(fā)作用。而且不用擔(dān)心免疫過激引起自身免疫性疾病。
著眼于非侵襲性治療方法
――光免疫療法如何與外科、放療、化療相結(jié)合。
小林: 光免疫療法如何與其他治療方式結(jié)合取決于它的治療效果。原則上，非侵襲的治療方法給患者的身體負擔(dān)小，也可以控制醫(yī)療成本。
外科治療切開身體的同時，聯(lián)合光免疫治療是可行的。比如針對身體深處癌細胞和正常細胞混在一起的腦腫瘤、胰腺癌，可能需要與外科結(jié)合，縮小手術(shù)范圍。
另一方面，我認為在對患者行放療或化療前，先行光免疫治療是不是更好呢。只是光免疫治療不可能治療所有的癌癥，原則上還是要結(jié)合實際情況的。
――關(guān)于腦腫瘤，與德國、荷蘭的大學(xué)共同研究，進展如何?
小林: 研究比較順利，特別是荷蘭很配合。但是歐洲的臨床試驗遵行歐盟和各自國家2個標(biāo)準(zhǔn)，非常復(fù)雜，不像美國和日本那么流暢。
日本就醫(yī)網(wǎng)的溫馨提示：
醫(yī)學(xué)上疾病治療的理論與實際是有很多出入的，臨床試驗成功后才能初步確認該治療的有效性，之后還需要長期的觀察以核實有效性及副作用，請患者朋友們客觀看待新技術(shù)。